近日，康復(fù)大學(xué)劉華東教授團(tuán)隊(duì)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療耐藥機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展，首次揭示鈣調(diào)蛋白調(diào)控的血紅素相關(guān)蛋白3（CAMSAP3）通過(guò)介導(dǎo)微管骨架重排，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞對(duì)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼產(chǎn)生獲得性耐藥。

微管作為細(xì)胞骨架關(guān)鍵組成部分，參與調(diào)控EGFR內(nèi)體循環(huán)等重要過(guò)程，然而其在奧希替尼耐藥中的作用機(jī)制一直未被研究清楚。本研究首先觀(guān)察到耐藥細(xì)胞中微管結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著重塑（圖1）；進(jìn)一步通過(guò)微管相關(guān)基因篩選，鎖定CAMSAP3是介導(dǎo)這一形態(tài)變化的關(guān)鍵因子；并發(fā)現(xiàn)調(diào)控CAMSAP3的表達(dá)水平能夠改變NSCLC細(xì)胞對(duì)奧希替尼的敏感性。

深入的機(jī)制研究顯示，CAMSAP3缺失會(huì)導(dǎo)致依賴(lài)于微管的關(guān)鍵細(xì)胞器—“內(nèi)體與溶酶體”在微管組織中心（MTOC）處異常聚集，從而阻礙EGFR/pEGFR(Y1068)的質(zhì)膜循環(huán)，最終推動(dòng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向EGFR非依賴(lài)的耐藥生存途徑（圖2）。

該研究不僅明確了CAMSAP3是介導(dǎo)奧希替尼獲得性耐藥的關(guān)鍵分子，也為聯(lián)合使用微管穩(wěn)定劑（如紫杉醇）或溶酶體抑制劑（如氯喹）用于克服奧希替尼耐藥提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。相關(guān)成果以“Cytoskeletal remodeling via CAMSAP3 downregulation drives resistance to osimertinib in NSCLC cells”為題，發(fā)表于Nature旗下生物學(xué)一區(qū)TOP期刊《Cell Death & Disease》。

該研究由康復(fù)大學(xué)與西安交通大學(xué)合作完成，博士生楊飛、講師王震為共同第一作者，劉華東教授與龍建綱教授為共同通訊作者。課題獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFA1801200）、山東省自然科學(xué)基金（ZR2022LSW003）及陜西省自然科學(xué)基金（2023-JC-QN-0172）支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-08299-0

（撰稿：王震；審核：孫鋒祥）